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ROS1靶向治疗迎来新纪元，他雷替尼以卓越疗效与长久生存优势引领临床实践变革
2025年世界肺癌大会（WCLC）于9月6日至9日隆重召开，ROS1阳性（NSCLC）领域迎来重大突破。他雷替尼作为新一代ROS1-TKI，其TRUST系列研究的最新数据在本次大会上重磅发布，为ROS1阳性NSCLC的临床治疗提供了强有力证据，引发广泛关注。 TRUST-I（中国）和TRUST-II（全球多中心）研究不仅证实了他雷替尼在初治和经治患者中的卓越表现，更在耐药突变克服和颅内控制方面取得显著进展，有望重新定义ROS1阳性NSCLC的治疗标准。为此，医学界肿瘤频道特邀浙江省肿瘤医院范云教授，就TRUST系列研究的最新数据及其临床意义进行深度解读，以期为临床实践提供权威指导。
ROS1阳性NSCLC十年诊疗变迁：从单一选择到迭代超越
医学界：过去十年间，ROS1阳性NSCLC的治疗从依赖克唑替尼单一药物，发展到如今新一代TKI他雷替尼可供选择。您认为现在与十年前相比发生了哪些变化，这一转变对临床实践和患者预后带来了哪些根本性改变？
范云教授
过去十年确实是ROS1阳性NSCLC治疗领域发生翻天覆地变化的十年。可以从三个维度来看这一根本性转变。
首先是治疗目标的升级。在克唑替尼时代（2017年NMPA批准），其作为首个ROS1-TKI，其一线治疗客观缓解率（ORR）约72%，中位无进展生存期（mPFS） 19.3个月[1]，这确实是一个重要的开端。但当时面临的最大瓶颈是中枢神经系统（CNS）穿透力有限，脑转移控制率低，很多患者最终因脑转移进展而治疗失败。而现在，新一代TKI他雷替尼进一步将治疗目标推向新高。TRUST系列研究汇总分析显示，他雷替尼在TKI初治患者中cORR高达88.8%，mPFS显著延长至45.6个月，颅内缓解率表现优异（初治患者达76.5%）[2]。mPFS 45.6个月意味着超过一半患者治疗近4年未进展，这显著超越了现有ROS1-TKI的疗效标杆；另一方面，近4年免于化疗毒性，意味着患者生活质量得到显著提升。
其次是耐药机制应对策略的根本改变。在克唑替尼时代，耐药后传统上依赖化疗，但ORR仅20%左右，患者预后较差。而现在，新一代TKI如他雷替尼可克服部分耐药突变，TRUST-I研究显示，他雷替尼对G2032R突变有效率达66.7%[3]，这为克唑替尼或恩曲替尼耐药后的序贯治疗提供了强效且精准的选择。特别值得强调的是，对于G2032R阳性患者应优先考虑他雷替尼，尤其伴脑转移的患者，因为他雷替尼CNS活性良好。目前尚无获批靶向药物专用于G2032R突变，他雷替尼有望填补这一临床空白。
第三是患者生活质量的显著改善。TKI的毒性谱较化疗更可控，且口服给药便捷。他雷替尼的安全性特征表现优秀尤其值得关注，其主要不良反应（AE）为TKI常见的肝脏和胃肠道不良反应，神经系统相关不良事件（如头晕、味觉障碍）发生率低且多为1级，因治疗相关不良事件导致的停药率非常低，这有助于保障患者的长期生活质量和治疗依从性。
TRUST系列研究更新：强效缓解与长久生存的双重突破
医学界：前面您提到了新一代ROS1-TKI他雷替尼的出现，使ROS1融合阳性NSCLC患者的治疗目标走向强效缓解、长久生存。本次WCLC大会上，他雷替尼TRUST系列研究公布了多项更新，您认为这些更新进展体现了新一代ROS1-TKI的这些特点？横向对比其他ROS1-TKI的研究数据，您认为他雷替尼有哪些潜在优势？
范云教授
本次WCLC更新的他雷替尼TRUST系列研究数据从一线到二线治疗都展现了卓越的疗效。
在一线治疗方面，WCLC TRUST-I研究最新进展显示：TKI初治患者ORR达到90%，mPFS 44.6个月，中位缓解持续时间（mDOR）未达到[4]。这些疗效数据在当前同类产品中居于领先地位。高缓解率（90%）意味着快速缩小和症状缓解，直接改善患者短期生活质量；与更长PFS（中位44.6个月）相关，延迟疾病进展，推迟后续治疗需求；同时推迟耐药压力，为后续治疗保留更多选择和更好体能状态。该研究还入组了脑转移患者，有效解决了脑转移这一临床难题；虽然目前OS数据尚未成熟，但如此优异的PFS数据很可能转化为OS获益。
在二线治疗方面，WCLC TRUST-II研究进展显示：TKI经治患者ORR达到62%，mDOR 19.4个月，mPFS 11.8个月[5]。这一数据令人印象深刻，因为他雷替尼通过分子结构优化克服空间位阻，恢复对ROS1信号通路抑制；在TKI治疗后仍能实现较高缓解率（62%），表明其具备克服耐药的潜力；mDOR达19.4个月，提示疗效持久，有助于稳定病情；对既往TKI治疗进展的患者仍具活性，拓宽了临床适用人群；有望为耐药患者提供新的治疗选择，改善后续治疗格局。
横向对比其他ROS1-TKI，他雷替尼在疗效持久性、CNS活性和耐药突变覆盖方面都展现出潜在优势，特别是长达45.6个月的中位PFS和针对G2032R突变的高有效率，使其在同类药物中脱颖而出。
安全性管理：低神经毒性，易于长期维持
医学界：作为新一代ROS1-TKI，您认为他雷替尼安全性上有哪些特点？
范云教授
他雷替尼在安全性方面有几个突出特点值得关注。首先是头晕等CNS不良反应发生率低。TRUST-II研究更新显示[5]，神经系统TEAEs的发生率较低，味觉障碍为19%；头晕为18%，且多为1级，这显著改善了患者的治疗体验。
其次是常见AE易于管理。ALT/AST升高和胃肠道反应为TKI常见AE，临床专家非常熟悉其管理策略。根据他雷替尼关键临床研究（TRUST-I和TRUST-II）的安全性数据汇总及管理建议：对于ALT/AST升高（30-40%），建议定期监测，严重程度为1-2级时无需停药或调整剂量；3-4级时暂停用药，恢复至≤1级或基线水平后减量重启治疗。对于腹泻（25-35%），严重程度为2级持续≥2天或≥3级需暂停用药并进行对症处理，恢复至≤1级或基线水平后减量重启治疗。对于恶心/呕吐（20%），1-2级无需调整剂量或停药，以非药物干预措施为主（如调整饮食和用药时间）；3-4级需暂停用药并进行对症处理。
在长期监测方面，我们建议前2个月每2周复查肝功能，此后在治疗第1年内每月复查一次。需要强调的是，他雷替尼所致肝酶升高多发生在治疗早期（前3个月内），属可逆性鼎合网，通过及时监测和剂量干预，绝大多数患者可继续治疗，停药率低于10%。这种良好的安全性特征为长期治疗管理提供了有力保障。
治疗模式演进：从“1+2”到“2+X”，好药先用成为新标准
医学界：随着他雷替尼等新一代ROS1-TKI的涌现，ROS1阳性NSCLC的治疗策略正从传统的“克唑替尼序贯后续TKI”模式，转向“好药先用”的“2+X”模式。您认为这一转变的依据是什么？对未来临床指南和实践会有哪些影响？
范云教授
这一治疗模式的转变有着坚实的循证医学依据，主要体现在以下几个方面：
首先是疗效的突破性进展。他雷替尼一线cORR达到88.8%，mPFS 45.6个月，显著优于其它ROS1-TKI，使得\"好药先用\"策略有了强有力的支持。其次是CNS控制优势。他雷替尼颅内ORR达到87.5%（初治患者）[3]，具有强大的血脑屏障穿透能力，这解决了ROS1阳性NSCLC患者脑转移管理的核心痛点。第三是克服耐药的能力。他雷替尼对G2032R突变ORR达到66.7%[3]，有效解决了克唑替尼的主要耐药瓶颈，为后续治疗提供了更多选择。第四是生存获益和生活质量提升。长PFS延迟了化疗的使用，显著提升了患者的生活质量。
值得一提的是，本次WCLC首次公布了他雷替尼全球III期研究TRUST-III的设计方案。该项研究为首个在ROS1阳性NSCLC一线治疗中，直接头对头比较新一代TKI（他雷替尼）与现行标准治疗（克唑替尼）的III期随机对照试验[6]。此项研究基于他雷替尼在II期研究中展现出的卓越疗效与安全性数据，彰显了对他雷替尼改变现有治疗格局的强大信心与期许。
这一模式转变对临床实践将产生深远影响，在指南更新方面，随着他雷替尼获批，NCCN、CSCO等权威指南已将新一代TKI他雷替尼提升为ROS1阳性NSCLC的一线优先推荐[7-8]，取代克唑替尼的\"默认首选\"地位；在检测强化方面，进展后必须进行分子检测（组织/液体活检）以指导精准的\"X\"选择；在治疗序列优化方面，从\"克唑替尼→化疗\"转向\"高效TKI→精准后线→联合治疗\"，最大化延长靶向治疗时间，推迟化疗使用。
当然我们也面临一些未来挑战，部分耐药突变（如L2086F突变）仍需解决，需要研发第三代TKI；同时需要提升药物可及性及医保覆盖。目前他雷替尼已通过医保初审，期待今年年底准入医保，让更多患者能够从这一创新药物中获益。
总结
他雷替尼凭借其卓越的疗效、持久生存获益和良好的安全性，正在重塑ROS1阳性NSCLC的治疗格局。TRUST系列研究不仅为临床提供了强效治疗新选择，更推动了治疗模式的根本转变。随着他雷替尼的广泛应用和医保准入，ROS1阳性NSCLC患者将迎来更长生存和更高生活质量的新时代。未来，期待更多精准治疗策略和新型药物研发，进一步优化全程管理，攻克耐药难题。
专家简介
范云 教授
浙江省肿瘤医院
胸部肿瘤内科主任，二级主任医师，博导
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
CSCO非小细胞肺癌专家委员会副主任委员
CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员
CSCO免疫治疗专家委员会副主任委员
中国抗癌协会非小细胞肺癌专委会常委
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会常委
浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会主任委员
浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会主任委员
浙江省医学会肿瘤学分会副主任委员
参考文献：
[1]Shaw AT, et al. Crizotinib in ROS1-rearranged advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): updated results, including overall survival, from PROFILE 1001. Ann Oncol. 2019;30(7):1121-1126.
[2]M. Pérol, et al. PennellPooled efficacy and safety from 2 pivotal phase II trials of taletrectinib in patients (Pts) with advanced or metastatic ROS1+ non-small cell lung cancer (NSCLC)2024 ESMO，1289P.
[3]Li W, et al. Efficacy and Safety of Taletrectinib in Chinese Patients With ROS1+ Non-Small Cell Lung Cancer: The Phase II TRUST-I Study. J Clin Oncol. 2024;42(22):2660-2670.
[4]W. Li, et al. Updated Efficacy and Safety of Taletrectinib in Chinese Patients With ROS1+ Non-Small Cell Lung Cancer: Phase 2 TRUST-I Study. 2025WCLC. P3.12.69.
[5]G. Liu, et al. Updated Efficacy and Safety of Taletrectinib in Patients With ROS1+ Non-Small Cell Lung Cancer: The Global TRUST-II Study. 2025WCLC. MA02.02.
[6]C. Zhou, et al. TRUST-III: Phase 3 Head-To-Head Study of Taletrectinib vs Crizotinib in Patients With ROS1+ Non-Small Cell Lung Cancer. 2025WCLC. P3.18.62.
[7]NCCN Guidelines Non-Small Cell Lung Cancer Version 5.2025.
[8]中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南 2025.
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