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导语：
TopDouble研究显示，度伐利尤单抗联合GemCis、GEMOX及GS1三种化疗方案在中国晚期不可切除胆道癌（uBTC）患者一线治疗中安全性可管理，耐受性良好，各组安全性趋势与全球III期TOPAZ-1研究一致。在疗效方面，ECOG PS 0–1分患者的近期获益与TOPAZ-1高度一致，GEMOX组ORR达28.3%，GS1组中位PFS达6.9个月。值得关注的是，ECOG PS 2分患者也呈现出具有潜力的获益趋势，ORR达19.0%，mPFS为4.1个月。
金秋九月，第28届中国临床学会（CSCO）学术年会于2025年9月10日至14日在山东济南举办。9月12日，TopDouble研究的关键数据将作为口头报告隆重发布。该研究首次在中国人群中系统评估度伐利尤单抗联合三种含吉西他滨化疗方案的效果。研究结果显示，度伐利尤单抗联合GemCis、GEMOX及GS1方案整体安全性可管理，耐受性良好。其中，联合GEMOX或GS1方案的疗效趋势与全球III期TOPAZ-1研究高度一致，而联合GemCis方案在体能状态较差（ECOG PS 2分）患者中展现出潜在的临床价值。这些发现为中国uBTC一线治疗提供了新的循证依据，有望优化临床决策。
值此契机，医学界肿瘤频道特邀TopDouble研究牵头研究者、中国药科大学附属南京天印山医院秦叔逵教授，对研究设计的科学性、结果的临床意义及其对中国uBTC一线治疗格局的潜在影响进行深入解读，旨在帮助临床医生全面理解这一重要研究成果，并推动其在实践中的合理应用，惠及更多患者。
中国胆道癌临床需求亟待突破，TopDouble研究力求解决未竟之需
胆道癌（BTC）虽相对少见，仅占消化系统肿瘤的约3%，但恶性程度高、预后差，因此被冠以“小癌王”的称号。长期以来，晚期不可切除BTC的一线标准治疗为吉西他滨联合顺铂（GemCis）方案[1]，然而总体疗效获益有限，患者中位总生存期（mOS）约11–12个月[1]，提示仍存在显著的未满足临床需求。
全球Ⅲ期TOPAZ1研究为uBTC治疗带来关键进展：在GemCis基础上联合PD-L1抑制剂度伐利尤单抗可显著改善生存，将mOS延长至12.9个月，死亡风险降低26%（HR=0.74），且安全性可控[2]。据2025发表的后续三年随访数据显示，免疫联合组三年OS率约为对照组的两倍（14.6% vs 6.9%），HR由0.80下降至0.74，提示随随访延长，生存获益具有持续性[3]。
然而，中国在临床实践中存在一些特殊性。除GemCis外，吉西他滨联合奥沙利铂（GEMOX）与吉西他滨联合替吉奥（S-1，GS1）因毒性谱差异与可及性在临床使用广泛，但与免疫治疗联合的前瞻性证据有限；同时，体能状态较差（ECOG PS=2）的患者在临床中并不罕见，却常被关键临床试验排除[4]，其最佳治疗策略一直是临床医生面临的棘手难题。
在此背景下开展的TopDouble研究，旨在回答中国临床高度相关的问题：度伐利尤单抗联合中国常用的三种吉西他滨基础化疗方案（GemCis、GEMOX、GS1）的安全性与有效性如何？能否为更广泛的人群（包括ECOG PS 2）提供可行选择？自启动以来，TopDouble研究便受到了广泛关注，其学术影响力已初步显现。中期安全性分析结果已于2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会正式公布[5]，获得了国内学术界的认可，先后被2025年发布的两部专家共识引用[6,7]，均体现了共识专家们对度伐利尤单抗联合三种吉西他滨为基础的化疗方案的安全性的认可。
TopDouble研究设计科学严谨，全面评估三种联合方案的安全性及疗效
TopDouble研究是一项在中国19个中心开展的Ⅲb期单臂研究，从2023年7月21日至2024年1月31日，共招募了116名晚期不可切除BTC患者。本研究的主要终点是前6个月内可能与治疗相关的3或4级不良事件（Gr3/4 PRAE）的发生率。次要终点包括OS、无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、治疗持续时间（DoT）、安全性及患者报告结局（PRO）、生物标志物[8]。
图1 TopDouble研究设计
基线数据贴合真实中国诊疗实践
TopDouble研究三个治疗组采用非随机入组，GEMOX组患者基线肿瘤负荷较高，且以肝内胆管癌（ICC）为主，这两项特征通常与预后不良相关。GemCis组仅纳入ECOG PS评分为2分的患者，提示该组患者预后可能较差。
图2 基线特征
安全性可管理，为临床灵活化疗方案的选择提供坚实证据
安全性是免疫联合化疗方案能否广泛应用于临床的基石，TopDouble研究对此进行了全面评估。研究结果显示，整体联合治疗方案表现出良好的安全性和耐受性。三个组任何等级可能与治疗相关不良事件（PRAE）发生率为96.6%。导致治疗中止的PRAE发生率仅为9.5%，与TOPAZ-1研究中耐受性趋势接近。整体看来，TopDouble研究中最常见的不良反应以化疗相关血液学不良反应（白细胞/中性粒细胞/血小板减少）及肝功能异常（转氨酶、胆红素升高）为主，免疫介导不良反应（irAE）多为1–2级，安全性可管理。整个研究≥3级imAE发生率极低（仅4例），且多为已知可通过激素等常规手段管理的类型，如肾上腺功能不全和甲状腺功能异常，这表明度伐利尤单抗在中国人群中的免疫相关毒性是可预测和可控的。重要的是，研究未发现超出度伐利尤单抗及各类化疗药物已知毒性谱的新安全性信号，无可能与治疗相关的不良事件（PRAE） 导致的死亡事件发生，临床医生可依据现有的毒性管理经验进行处理，这为方案的广泛临床应用提供了可靠的安全性保障。
图3 研究主要终点：6个月内的CTCAE 3-4级PRAEs发生率顺阳网
图4 安全性数据集：不良事件（AE）总结
TopDouble近期疗效与TOPAZ-1研究高度一致，彰显联合化疗方案选择灵活性
截至2025年1月31日的最终数据截止时，中位随访时间已达15.0个月。在ECOG PS 0-1患者中，GEMOX组ORR为28.3%（13/46），GS1组ORR为22.4%（11/49）。GEMOX组mPFS为6.5个月（95%CI：4.1-8.2），GS1组mPFS为6.9个月（95%CI：4.1-8.2）。以上数据与全球TOPAZ-1研究数据[2]高度一致。尤为值得注意的是，ECOG PS 2患者也展现出具有临床意义的疗效，GemCis组的ORR为19.0%，mPFS达到4.1个月（95%CI：2.7-8.2），提示度伐利尤单抗联合治疗在不同体能状态的患者中均具有近期获益趋势。
图5 疗效数据：ORR
图6 疗效数据：PFS
专家解读
过去数十年，胆道系统恶性肿瘤的发病率与病死率在全球呈上升趋势，严重影响人群健康。BTC是一类来源于胆管及胆囊上皮的高度异质性肿瘤，主要包括ICC、肝外胆管癌（ECC）、胆囊癌（GBC）及壶腹部癌等。该类肿瘤起病隐匿、进展迅速，确诊时约70%的患者已属中晚期，失去根治手术机会；即便手术，复发风险仍高。中国人群受慢性胆囊炎、胆石症、胆道寄生虫病及乙肝等因素影响，BTC疾病负担相对较高，临床实践更需可及、可管理的治疗策略。长期以来，晚期不可切除BTC的一线标准治疗为吉西他滨联合顺铂（GemCis）方案[1]，但总体疗效存在“天花板” [1]，提示仍有显著未满足的临床需求。
TopDouble研究是在TOPAZ-1研究基础上，结合中国临床实践开展的Ⅲb期研究。该研究首次为中国常用的GEMOX和GS1方案联合免疫治疗提供了前瞻性循证依据。
TopDouble研究纳入HBV患者比例高达38%–63%，胆管癌（ICC）比例与肿瘤负荷偏高，这些基线特征，贴近国内人群实际。尽管入组患者基线疾病负荷较高且更偏向于疾病晚期，度伐利尤单抗联合GEMOX与GS1仍呈现出与TOPAZ‑1一致的安全性和近期疗效趋势，为化疗基础方案的个体化选择提供了证据，使临床医生可根据安全性管理经验、药物可及性、肿瘤负荷及合并症等因素制定更灵活的联合策略。同时，研究证实度伐利尤单抗联合GemCis在ECOG PS 2患者中的可行性，为这一预后极差的群体提供了潜在有效的治疗选择。总而言之，TopDouble研究的结果系统性地建立了契合中国临床实践的免疫联合化疗风险-获益概况，增强了临床对免疫联合化疗方案的应用信心。
值得关注的是，国际多中心Ⅲb期TOURMALINE研究（NCT05771480）也在同步探索度伐利尤单抗联合其他七种吉西他滨基础化疗方案的安全性与有效性，表明在其他国际临床实践中也存在着对灵活化疗方案选择的切实需求，该研究早期结果未报道新的安全性信号[9]。相信随着TOURMALINE与TopDouble研究后续数据的进一步读出，会逐步丰富免疫联合化疗的循证体系，为临床决策提供更坚实的依据。
总体来看，度伐利尤单抗联合以吉西他滨为基础的化疗方案契合中国临床实践，有助于强化免疫治疗在晚期不可切除BTC领域的应用。TopDouble研究表明，度伐利尤单抗联合GemCis、GEMOX或GS1三种化疗方案均表现出与TOPAZ-1全球研究一致的安全性和疗效趋势，充分验证了以度伐利尤单抗为基础的免疫联合多种化疗的稳定性，为满足中国临床决策中的多样化考量提供了坚实基础。
展望未来，除PD‑L1/PD‑1单抗联合化疗外，BTC领域亦在探索更多免疫策略。两项关键的III期研究正在进行中，分别是探索新型PD-1/TIGIT双抗Rilvegostomig联合研究者选择的吉西他滨基础化疗在BTC术后辅助治疗中的疗效与安全性的ARTEMIDE-Biliary01（NCT06109779）和另一项Zanidatamab（靶向HER-2双抗） 联合PD-1/PD-L1单抗 和GemCis方案的在晚期或转移性HER2阳性胆道癌的一线治疗中疗效和安全性的HERIZON-BTC-302（NCT06282575）。希望这些探索可为胆道癌领域的免疫联合策略带来新的可能，进一步延长患者获益。
总结
TopDouble是中国晚期不可切除BTC一线免疫治疗领域的又一项重要研究。该研究通过严谨的设计和确凿的数据，回答了中国临床实践中的值得关注的问题，为更广泛的患者群体提供了潜在安全、有效、灵活的免疫联合化疗治疗选择。其结果不仅补足了免疫联合化疗在中国临床实践中相关的循证证据空白，也为未来个体化治疗策略奠定了基础。
专家简介
秦叔逵 教授
中国药科大学附属上海高博肿瘤医院和南京天印山医院
中国药科大学基础医学与临床药学院院长顺阳网
中国药科大学附属上海高博肿瘤医院和南京天印山医院荣誉院长、首席专家，主任医师
中国药科大学、南京医科大学和南京中医药大学兼职教授、 博士生导师
国家统计源期刊《临床肿瘤学杂志》主编
亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）常务理事
国际肿瘤免疫学会（SITC）和亚洲临床肿瘤学会（ACOS）常务理事
美国NCI肝胆肿瘤专家组成员
中国临床肿瘤学会（CSCO）指导委员会主委
CSCO肝癌和胆道癌专家委员会荣誉主委、胰腺癌专家委员会主委
北京CSCO基金会监事长
国家药监局血液和肿瘤药物咨询委员会核心专家
国家卫健委肿瘤学能力建设与继续教育专家委员会主委
从事临床肿瘤内科工作，擅长消化系统肿瘤的诊断治疗和研究；系中央保健委员会会诊专家，享受国务院特殊津贴
参考文献：
[1] Valle J, Wasan H, Palmer DH, et al. ABC-02 Trial Investigators. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. N Engl J Med. 2010 Apr 8;362(14):1273-81. doi: 10.1056/NEJMoa0908721. PMID: 20375404.
[2] Oh DY, Ruth He A, Qin S, et al. Durvalumab plus Gemcitabine and Cisplatin in Advanced Biliary Tract Cancer. NEJM Evid. 2022 Aug;1(8):EVIDoa2200015. doi: 10.1056/EVIDoa2200015. Epub 2022 Jun 1. PMID: 38319896.
[3] Oh DY, He AR, Qin S, et al. Durvalumab plus chemotherapy in advanced biliary tract cancer: 3-year overall survival update from the phase III TOPAZ-1 study. J Hepatol. 2025 May 15:S0168-8278(25)02201-9. doi: 10.1016/j.jhep.2025.05.003. Epub ahead of print. PMID: 40381735.
[4]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Biliary Tract Cancers. Version 2.2025-July 2, 2025.
[5] Sun H, et al. Durvalumab (D) plus gemcitabine-based (gem-based) chemotherapy as first-line therapy for Chinese patients (pts) with advanced biliary tract cancers (uBTC): A phase IIIb, single arm, open-label, multi-center study (TopDouble).2024ESMO 45P.
[6] 中华医学会外科学分会胆道外科学组，中国医师协会外科医师分会胆道外科专家工作组.胆道恶性肿瘤转化治疗专家共识（2025）.中华外科杂志.2025;64(06).
[7] 中国临床肿瘤学会(CSCO)胆道肿瘤专家委员会. 《胆道恶性肿瘤免疫检查点抑制剂治疗中国专家共识(2025版)》[J]. 临床肿瘤学杂志,2025,30(6):598-608. DOI:10.3969/j.issn.1009-0460.2025.06.013.
[8] Zhou J, Fan J, Qin SH, et al. Primary Analysis of a Phase IIIb, Single-arm, Open-label, Multicenter study of Durvalumab in Combination with Gemcitabine-based Chemotherapy for Chinese patients with Advanced Biliary Tract Cancer: TopDouble.2025 CSCO.
[9] https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534 (24) 04208-X/fulltext
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